细胞膜是生命活动的基本界面，其结构与功能的动态调控是药物作用、疾病发生和微生物感染的核心环节。然而，如何在单细胞乃至亚细胞尺度上精准解析膜界面的物理化学变化，并系统阐明其与药物效应、微生物应激之间的内在关联，一直是药学领域的重大挑战。近期，烟台大学药学院吕军鸿教授团队围绕“界面药学”这一前沿方向开展系统研究，在细胞膜界面调控、微生物界面应激响应及生物膜-材料界面相互作用等方面取得了一系列重要进展。
一、揭示细胞膜界面的离子调控与物理化学机制
铜离子作为人体必需微量元素，其浓度在必需营养与细胞毒性之间存在狭窄窗口，但细胞膜如何解码铜离子的浓度信号以实现这一“角色切换”长期悬而未决。团队采用原子力显微镜、同步辐射X射线散射和电子自旋共振等多种生物物理手段，系统研究了铜离子与阴离子脂质膜的相互作用。研究发现，铜离子通过一种双模态分子开关机制驱动脂质膜发生相分离：在低浓度下，铜离子以“单体结合”模式诱导脂质头部基团重排（阶段I）；当浓度超过临界阈值后，相邻膜结合铜离子形成金属-金属键，构筑[PG-Cu-Cu-PG]刚性桥联结构，作为“分子夹具”强力压缩脂质分子，驱动显著的膜相分离并形成高度稳定的富铜结构域（阶段II）。该机制为理解铜离子的抗菌作用及其在神经退行性疾病中的潜在毒性提供了直接的生物物理学基础。相关成果以“Cu²⁺triggers lipid phase separation in anionic membranes via a bimodal interfacial mechanism”为题发表于国际权威期刊《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》。
二、建立生物膜-材料界面的多尺度化学成像与表型分析平台
生物膜在材料界面的形成是医疗器械感染和工业管道污染的核心挑战，但传统分析方法难以将生物膜的空间化学异质性与底层表面性质进行关联。团队创新性地开发了一种红外高光谱成像平台，首次将仿生表面工程、同步辐射红外显微光谱与转录组测序进行整合。利用胶原蛋白I功能化表面模拟生物组织界面，团队发现表面生物化学性质能够主动引导生物膜的结构与组成：胶原表面形成的生物膜在铜胁迫下呈现出基质富集表型，表现为表面多糖的显著富集，并与胞外多糖生物合成基因的上调密切相关；而浮游细胞则表现出急性代谢紊乱。该研究为通过理性界面设计调控生物膜形成提供了机制框架，对抗生物膜表面工程和感染控制策略具有直接指导意义。相关成果以“Decoding Biofilm–Surface Interactions: A Hyperspectral Infrared Platform Links Interfacial Chemistry To Stress Adaptation and Assembly Mechanism”为题发表于界面科学领域著名期刊《Langmuir》。
在此基础上，团队进一步将空间二维相关光谱拓展至单细胞水平，建立了同步辐射红外显微光谱与先进化学计量学相结合的分析框架，实现了对血管内皮细胞异质性的多层级定量分析，首次在单细胞层面揭示了脂多糖刺激触发的“由外向内”炎症信号序列对基线“由内向外”层级秩序的重构，为无标记研究细胞信号转导提供了全新工具。相关成果以“Multiscale chemical cartography of single cells: Deconstructing endothelial heterogeneity with synchrotron infrared microspectroscopy”为题发表于国际权威期刊《Spectrochimica Acta Part A》。
三、构建微生物代谢表型的高效筛选与精准工程化改造策略
针对益生菌同源基因功能区分困难和工程菌生理韧性快速评估手段缺乏的瓶颈，团队建立了“CRISPR-FTIR表型组学”平台，将CRISPR-Cas9基因编辑与同步辐射红外显微光谱技术深度整合，成功解析了益生菌E. coli Nissle 1917中赖氨酸脱羧酶LdcC1与LdcC2的功能冗余关系，揭示了双敲除突变体在核酸代谢区域的本底性代谢脆弱性，阐明了代谢冗余作为细胞内在稳健性基石的重要原理。该“CRISPR-FTIR表型组学”平台为微生物功能基因组学和代谢工程提供了快速、无标记、信息丰富的替代方案。相关成果以“Deciphering functional redundancy of lysine decarboxylases in probiotic E. coli Nissle 1917 via an integrated CRISPR-FTIR phenomics platform”为题发表于国《Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy》。
在此基础上，团队针对代谢疾病的工程益生菌设计中，不同基因改造路线的生理韧性难以快速比较,对比了两种赖氨酸降解途径（LKR-SDR与Lys2-Lys5）的工程益生菌。该研究首次将FTIR光谱指标作为工程菌生理韧性的预测标志，为高赖氨酸血症等代谢疾病的活菌疗法快速筛选提供了全新范式。相关成果以“Rapid Phenotypic Screening of Engineered Probiotics for Metabolic Disorders via FTIR Spectroscopy”为题发表于国际权威期刊《ACS Synthetic Biology》。
四、探讨亲气性表面纳米气泡的隐藏复杂性
除上述原创性研究工作外，团队还积极介入国际学术前沿讨论。针对麻省理工学院Vandereydt、Nath和Varanasi团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表的关于亲气性膜微气泡快速排空的工作，吕军鸿教授撰写观点文章，深入探讨了亲气性表面与表面纳米气泡之间的微妙关系。文章指出，亲气性表面可被视为纳米气泡的“天然栖息地”，用于促进微气泡快速排空的疏水设计可能同时促进纳米气泡层的形成，这种多尺度性能的二重性对亲气性膜材料的长期效能和稳定性具有重要影响，为亲气性界面工程与纳米气泡物理学的交叉融合指明了新方向。相关观点文章以“Navigating the unknown: Nanobubbles and the hidden complexity of aerophilic surfaces”为题发表于《PNAS》（IF9.4）。
上述系列研究聚焦“界面药学”这一新兴交叉方向，系统阐明了界面物理化学性质对生命活动与药物效应的调控规律。研究成果为理解金属离子毒性机制、生物膜感染防控、益生菌精准工程改造以及新型抗菌材料设计提供了重要的理论依据与技术平台，充分展示了同步辐射光源技术与药学前沿交叉研究的广阔前景。相关研究工作得到了国家自然科学基金联合基金、上海市科委国际科技合作项目、济南微生态生物医学省实验室项目以及上海同步辐射光源BL01B、BL06B、BL19U2等光束线站的支持。
文章链接：
(1)https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2026.115786
(2)https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.6c00018
(3)https://doi.org/10.1016/j.saa.2026.127793
(4)https://doi.org/10.1016/j.saa.2026.127508
(5)https://doi.org/10.1021/acssynbio.5c00725
(6)https://doi.org/10.1073/pnas.2608226123
来稿时间：8月27日 审核：刘俞斌 责任编辑：刘运正
